Căn cứ Quyết định của Uỷ ban nhân dân Thành phố về phê duyệt quy hoạch phát triển mạng lưới trường học ngành giáo dục và đào tạo thành phố đến năm 2020 (Quyết định số 02/2003/QĐ-UB ngày 03 tháng 01 năm 2003). Thực hiện chỉ đạo của Sở Giáo dục và Đào tạo Thành phố Hồ Chí Minh về việc huy động trẻ khuyết tật đến trường và Đề án quy hoạch phát triển giáo dục và đào tạo đến năm 2005 – 2010 của Quận 10. Cùng với sự phát triển giáo dục hoà nhập tại Quận, Phòng Giáo dục và Đào tạo Quận 10 đã tham mưu và trình đề án xây dựng trường chuyên biệt (năm 2003) nhằm tạo cơ hội cho trẻ có nhu cầu đặc biệt, trẻ có hoàn cảnh khó khăn trong độ tuổi đến trường có điều kiện học tập, sinh hoạt, hoà nhập cộng đồng.
Tháng 10 năm 2005, sau hai năm xây dựng và trình các cấp lãnh đạo thẩm định, góp ý đề án Uỷ ban nhân dân Quận 10 đã ban hành Quyết định thành lập trường Chuyên Biệt Quận 10, công trình được khởi công vào tháng 8 năm 2006 (trường xây dựng mới trên nền đát cơ sở 2 của trường Mầm non phường 11).
Để chuẩn bị lực lượng cho cơ sở, năm 2004 Phòng Giáo dục và Đào tạo đã cử 03 giáo viên dạy giỏi (cấp học mầm non) tham gia lớp đào tạo Giáo dục đặc biệt (hệ Chính quy, nguồn ngân sách Quận) tại trường Cao đẳng sư phạm trung ương Thành phố; điều động 01 cán bộ quản lý có nhiều kinh nghiệm tham gia giám sát công trình xây dựng.
Tháng 9 năm 2006, thành lập “Tổ tư vấn Giáo dục khuyết tật - Quận 10” gồm 01 cán bộ quản lý, 03 giáo viên do Phòng Giáo dục và Đào tạo chỉ đạo và quản lý trực tiếp. Địa điểm được Uỷ ban nhân dân Quận 10 chấp thuận, bố trí tạm cho Tổ tư vấn Giáo dục khuyết tật - Quận 10 hoạt động tại số 934 đường Điện Biên Phủ, Phường 10, Quận 10 (cơ sở 4 trường Mầm non Phường 10) trong khi chờ xây dựng mới Trường Chuyên Biệt Quận 10.
Tháng 8 năm 2007, công trình xây dựng hoàn thành và nhà trường chính thức đi vào hoạt động ngày 15 tháng 10 năm 2007 (năm học 2007 – 2008) với 22 học sinh (khiếm thính, chậm phát triển trí tuệ, tật vận động, hội chứng Down, hội chứng tự kỷ…) Thời gian đâu khi mới thành lập thầy trò gặp không ít khó khắn, cơ sở vật chất tuy được xây dựng mới nhưng thiếu các thiết bị chuyên dụng, thiết bị phục vụ công tác bán trú,,, đội ngũ giáo viên, nhân viên chưa đủ mạnh. Tháng 9 năm 2007 công trình “Trang thiết bị phục vụ giảng dạy” đã được Quận phê duyệt, với trang thiết bị được đầu tư đã dáp ứng yêu cầu về thực hiện chương trình giáo dục rèn luyện vận động, điều hoà cảm giác cũng như công tác chăm sóc nuôi dưỡng học sinh tại trường.
Tháng 9 năm 2002 trường tổ chức lễ khánh thành và khai giảng năm học 2008 – 2009 với 17 cán bộ, giáo viên, nhân viên và 45 học sinh.
Tháng 9 năm 2017 được sự quan tâm của Quận uỷ, Hội đồng nhân dân, Uỷ ban nhân dân và Phòng Giáo dục và Đào tạo Quận 10 trường đã triển khai, đưa vào hoạt động cơ sở 2 tại số 350 Nguyễn Chí Thanh, Phường 5, Quận 10 (trước đây là trường Mầm non Phường 5) để tổ chức các hoạt động: tư vấn, can thiệp sớm, rèn kỹ năng sống và hướng nghiệp cho học sinh.